警告・禁忌を含む注意事項等情報、効能又は効果、用法及び用量

2023年12月改訂（第3版）の電子添文に準じて作成

4. 効能又は効果

既存治療で効果不十分な関節リウマチ

5. 効能又は効果に関連する注意

5.1 過去の治療において、少なくとも1剤の抗リウマチ薬等による適切な治療を行っても、疾患に起因する明らかな症状が残る場合に投与すること。［1.4参照］

6. 用法及び用量

通常、成人にはオゾラリズマブ（遺伝子組換え）として1回30mgを4週間の間隔で皮下投与する。

7. 用法及び用量に関連する注意

7.1 本剤とアバタセプト（遺伝子組換え）の併用は行わないこと。海外で実施したプラセボを対照とした臨床試験において、抗TNF製剤とアバタセプト（遺伝子組換え）の併用療法を受けた患者では併用による効果の増強は示されておらず、感染症及び重篤な感染症の発現率が抗TNF製剤のみによる治療を受けた患者での発現率と比べて高かった。

7.2 本剤と他の生物製剤や、ヤヌスキナーゼ（JAK）阻害剤（局所製剤以外）の併用について、有効性及び安全性は確立していないので併用を避けること。

7.3 本剤による治療反応は、通常16週以内に得られる。16週以内に治療反応が得られない場合は、治療継続の可否も含め、治療計画を再考すること。

8. 重要な基本的注意

8.1 本剤は、細胞性免疫反応を調整するTNFα（腫瘍壊死因子α）の生理活性を抑制するので、感染症に対する宿主免疫能に影響を及ぼす可能性がある。そのため本剤投与に際しては、十分な観察を行い、感染症の発現や増悪に注意すること。他の生物製剤との切り替えの際も注意を継続すること。また、患者に対しても、発熱、倦怠感等があらわれた場合には、速やかに主治医に相談するよう指導すること。［1.1、1.2.1、2.1、8.2、8.5、9.1.1、11.1.1参照］

8.2 本剤を含む抗TNF製剤の臨床試験で、悪性リンパ腫等の悪性腫瘍の発現頻度が対照群に比し、高かったとの報告がある。また、関節リウマチのような慢性炎症性疾患のある患者に免疫抑制剤を長期間投与した場合、感染症や悪性リンパ腫のリスクが高まることが報告されている。さらに、抗TNF製剤を使用した小児や若年成人においても、悪性リンパ腫等の悪性腫瘍が報告されている。本剤との因果関係は明確ではないが、悪性腫瘍等の発現には注意すること。［1.1、8.1、15.1.3参照］

8.3 結核の既感染者では症状の顕在化及び悪化のおそれがあるため、本剤投与に先立って結核に関する十分な問診及び胸部X線検査に加え、インターフェロン-γ遊離試験又はツベルクリン反応検査を行い、適宜胸部CT検査等を行うことにより、結核感染の有無を確認すること。
特に、重篤な疾患もしくは易感染状態の患者においては、ツベルクリン反応で偽陰性となる可能性があるので注意すること。また、本剤の適用にあたっては本剤投与のリスク・ベネフィットを慎重に検討すること。本剤投与前にツベルクリン反応等の検査が陰性の患者においても、投与後に活動性結核があらわれることがあるため、本剤投与中は胸部X線検査等の適切な検査を定期的に行うなど結核の発現に十分注意すること。患者に対し、結核の症状が疑われる場合（持続する咳、消耗、体重減少、発熱等）は速やかに主治医に連絡するよう説明すること。［1.1、1.2.2、2.2、9.1.2、11.1.2参照］

8.4 本剤を含む抗TNF製剤によるB型肝炎ウイルスの再活性化が認められているので、本剤投与に先立って、B型肝炎ウイルス感染の有無の検査をすること。［9.1.6参照］

8.5 本剤投与において、生ワクチンの接種に起因する感染症を発現したとの報告はないが、感染症発現のリスクを否定できないので、生ワクチン接種は行わないこと。［1.1、1.2.1、2.1、8.1、9.1.1、11.1.1参照］

8.6 注射部位において紅斑、腫脹、そう痒感等が認められているので、本剤を慎重に投与するとともに、発現に注意し、必要に応じて適切な処置を行うこと。

8.7 本剤投与により乾癬が発現することが報告されている。重症な場合には本剤投与の中止を考慮すること。

8.8 本剤の投与開始にあたっては、医療施設において、必ず医師によるか、医師の直接の監督のもとで投与を行うこと。自己投与の適用については、医師がその妥当性を慎重に検討し、十分な教育訓練を実施した後、本剤投与による危険性と対処法について患者が理解し、患者自ら確実に投与できることを確認した上で、医師の管理指導のもとで実施すること。自己投与の適用後、感染症等の本剤による副作用が疑われる場合や自己投与の継続が困難な状況となる可能性がある場合には、直ちに自己投与を中止させ、医師の管理下で慎重に観察するなど適切な処置を行うこと。また、本剤投与後に副作用の発現が疑われる場合は、医療施設へ連絡するよう患者に指導を行うこと。使用済みの注射器を再使用しないように患者に注意を促し、すべての器具の安全な廃棄方法に関する指導を行うとともに、使用済みの注射器を廃棄する容器を提供すること。

9. 特定の背景を有する患者に関する注意

9.1 合併症・既往歴等のある患者

9.1.1 感染症（重篤な感染症を除く）の患者又は感染症が疑われる患者
［1.1、1.2.1、2.1、8.1、8.5、11.1.1参照］

9.1.2 結核の既感染者（特に結核の既往歴のある患者及び胸部X線上結核治癒所見のある患者）又は結核感染が疑われる患者

1. 結核の既感染者では、結核を活動化させ、症状が顕在化するおそれがある。［1.1、1.2.2、2.2、8.3、11.1.2参照］
2. 結核の既往歴を有する場合及び結核感染が疑われる場合には、結核の診療経験がある医師に相談すること。以下のいずれかの患者には、原則として本剤の開始前に適切な抗結核薬を投与すること。［1.1、1.2.2、2.2、8.3、11.1.2参照］
   • 胸部画像検査で陳旧性結核に合致するか推定される陰影を有する患者
   • 結核の治療歴（肺外結核を含む）を有する患者
   • インターフェロン-γ遊離試験やツベルクリン反応検査等の検査により、既感染が強く疑われる患者
   • 結核患者との濃厚接触歴を有する患者

9.1.3 脱髄疾患が疑われる徴候を有する患者及び家族歴のある患者

1. 脱髄疾患が疑われる徴候を有する患者については、神経学的評価や画像診断等の検査を行い、慎重に危険性と有益性を評価した上で本剤適用の妥当性を検討し、投与後は十分に観察を行うこと。脱髄疾患発現のおそれがある。［1.1、1.3、2.4、11.1.5参照］
2. 脱髄疾患の家族歴のある患者は、適宜画像診断等の検査を実施し、十分注意すること。脱髄疾患発現のおそれがある。［1.1、1.3、2.4、11.1.5参照］

9.1.4 重篤な血液疾患（汎血球減少、再生不良性貧血等）の患者又はその既往歴のある患者
血液疾患が悪化するおそれがある。［11.1.7参照］

9.1.5 間質性肺炎の既往歴のある患者
定期的に問診を行うなど、注意すること。間質性肺炎が増悪又は再発することがある。［11.1.4参照］

9.1.6 B型肝炎ウイルスキャリアの患者又は既往感染者（HBs抗原陰性、かつHBc抗体又はHBs抗体陽性）
肝機能検査値や肝炎ウイルスマーカーのモニタリングを行うなど、B型肝炎ウイルスの再活性化の徴候や症状の発現に注意すること。本剤を含む抗TNF製剤を投与されたB型肝炎ウイルスキャリアの患者又は既往感染者において、B型肝炎ウイルスの再活性化が認められている。報告された症例の多くは、他の免疫抑制作用をもつ薬剤を併用投与した症例である。［8.4参照］

9.5 妊婦

9.5.1 妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。サルで流産又は子宮内胎児死亡の発生頻度の増加が認められ、ヒトにおける胎盤通過性は不明であるが、サルで胎盤通過性が認められている。

9.5.2 本剤の投与を受けた患者から生まれた出生児に対して生ワクチンを投与する際には注意すること。サル出生児で細菌感染による死亡が認められている。

9.6 授乳婦
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。本剤のヒトにおける乳汁への移行は不明であるが、サルで乳汁中への移行が認められている。

9.7 小児等
小児等を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。

9.8 高齢者
感染症等の副作用の発現に留意し、十分な観察を行うこと。一般に生理機能（免疫機能等）が低下している。

11. 副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

11.1 重大な副作用

11.1.1 重篤な感染症
蜂巣炎（0.7％）、肺炎（0.3％）等の重篤な感染症があらわれることがある。異常が認められた場合には、感染症がコントロールできるようになるまで本剤を投与しないこと。［1.1、1.2.1、2.1、8.1、9.1.1参照］

11.1.2 結核（頻度不明）
結核（播種性結核）があらわれることがある。ツベルクリン反応等の検査が陰性の患者において、投与後に活動性結核があらわれることもある。また、肺外結核（胸膜、リンパ節等）もあらわれることがあることから、その可能性も十分考慮した観察を行うこと。［1.1、1.2.2、2.2、8.3、9.1.2参照］

11.1.3 ループス様症候群（頻度不明）

11.1.4 間質性肺炎（2.4％）
発熱、咳嗽、呼吸困難等の呼吸器症状に十分に注意し、異常が認められた場合には、速やかに胸部X線検査、胸部CT検査及び血液ガス検査等を実施し、本剤の投与を中止するとともにニューモシスチス肺炎との鑑別診断（β-D-グルカンの測定等）を考慮に入れ適切な処置を行うこと。［9.1.5参照］

11.1.5 脱髄疾患（頻度不明）
多発性硬化症、視神経炎、横断性脊髄炎、ギラン・バレー症候群等があらわれることがある。［1.1、1.3、2.4、9.1.3参照］

11.1.6 重篤なアレルギー反応（頻度不明）
アナフィラキシー等の重篤なアレルギー反応があらわれることがある。

11.1.7 重篤な血液障害（頻度不明）
再生不良性貧血を含む汎血球減少症、血球減少症（血小板減少、白血球減少症、顆粒球減少症等）があらわれることがある。［9.1.4参照］

11.2 その他の副作用

14. 適用上の注意

14.1 薬剤投与前の注意

14.1.1 投与30分程度前に冷蔵庫から取り出し、室温に戻してから投与すること。室温に戻るまでは、本剤のキャップを外さないこと。

14.1.2 投与前に、内容物を目視により確認すること。なお、内容物中に明らかな粒子又は変色が認められる場合は使用しないこと。

14.2 薬剤投与時の注意

14.2.1 注射部位は上腕部、腹部又は大腿部とし、同一箇所への繰り返しの注射は避けること。

14.2.2 皮膚が敏感な部位、皮膚に異常のある部位（圧痛、挫傷、発赤、硬化等の部位）には注射しないこと。

15. その他の注意

15.1 臨床使用に基づく情報

15.1.1 本剤はうっ血性心不全患者を対象とした臨床試験を実施していないが、他の抗TNF製剤におけるうっ血性心不全を対象とした臨床試験では、心不全症状の悪化、死亡率の上昇が報告されている。［2.5参照］

15.1.2 関節リウマチ患者を対象とした臨床試験において、本剤を4週間隔で52週間投与したところ、抗薬物抗体陽性となった被験者及び抗薬物抗体の抗体価が一定以上増加した被験者の合計は、国内第Ⅱ/Ⅲ相臨床試験（メトトレキサート併用）では30.8％（44/143例）、第Ⅲ相臨床試験（メトトレキサート非併用）では46.8％（44/94例）であり、中和抗体陽性となった被験者はそれぞれ7.0％（10/143例）、27.7％（26/94例）であった。中和抗体陽性となった一部の被験者では、本剤の薬物動態及び有効性への影響が示唆された。

15.1.3 関節リウマチ患者を対象とした国内臨床試験の本剤投与例（618例）における悪性腫瘍（非黒色腫皮膚癌を除く）の発現率（95％信頼区間）は、2.60（1.48, 4.59）件/100人・年であった。非黒色腫皮膚癌の発現は認められなかった。［1.1、8.2参照］

15.2 非臨床試験に基づく情報

15.2.1 本剤はマウス及びラットのTNFαに対する結合親和性が非常に低いことから、がん原性試験は実施されていない。

15.2.2 本剤は細胞性免疫反応を調整するTNFαの生理活性を抑制するので、感染症に対する宿主免疫能に影響を及ぼす可能性がある。非臨床試験では、宿主免疫能に影響し発生したと考えられる細菌感染に関連した変化（皮膚の発赤、蜂巣炎、液状便、細菌感染又は細菌性敗血症を伴う腸管の壊死性炎による死亡など）がカニクイザル39週間投与試験で認められた。同様の細菌感染に関連した変化はカニクイザルの出生前及び出生後の発生に関する試験においても認められた。

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