Bonviva

ボンビバ®

ボンビバ静注 臨床成績

国内第Ⅱ/Ⅲ相試験(MOVER:リセドロン酸ナトリウム水和物を対照とした非劣性試験) 国内第Ⅱ/Ⅲ相試験(MOVER:リセドロン酸ナトリウム水和物を対照とした非劣性試験)

本試験におけるボンビバ静注0.5mg群は、承認外の用法および用量のため削除しています。

椎体・非椎体骨折抑制効果

① 非外傷性椎体骨折(既存骨折の増悪を含む)発生頻度 [ 主要評価項目 ]

主要評価項目である非外傷性椎体骨折発生頻度について生命表法による3年間の骨折発生頻度の推定値(95%信頼区間)はボンビバ静注群16.1%(12.2~19.9%)、リセドロネート群17.6%(13.6~21.6%)でした。非外傷性椎体骨折発生頻度の層別Cox回帰分析によるリセドロネート群に対するボンビバ静注群のハザード比は0.88(90%信頼区間:0.65~1.20、95%信頼区間:0.61~1.27)であり、ボンビバ静注群のリセドロネート群に対する非劣性が検証されました(非劣性限界値1.55※1)。

非外傷性椎体骨折(既存骨折の増悪を含む)発生頻度の推定値 非外傷性椎体骨折(既存骨折の増悪を含む)発生頻度の推定値

非外傷性椎体骨折(既存骨折の増悪を含む)発生頻度の推定値のグラフ

※1:非劣性限界値の設定理由
プラセボに対するビスホスホネートのハザード比は、海外で実施されたプラセボ対照のビスホスホネートの骨折試験結果より、0.45とし、非劣性マージンはプラセボに対するビスホスホネートのハザード比の1/2(=0.611)より小さい0.55、非劣性限界値は1+0.55より、1.55とした。 国内第Ⅱ/Ⅲ相試験では、ハザード比の両側90%信頼区間の上限が非劣性の限界値(1.55)を下回れば非劣性が成り立つとした。


② 骨粗鬆症性非椎体骨折※2発生頻度 [ 副次評価項目 ]

骨粗鬆症性非椎体骨折※2の経時的な発生頻度をKaplan-Meier法により推定した結果、3年間の骨折発生頻度の推定値はボンビバ静注群7.2%、リセドロネート群8.4%でした。

骨粗鬆症性非椎体骨折発生頻度の推定値骨粗鬆症性非椎体骨折発生頻度の推定値

骨粗鬆症性非椎体骨折発生頻度の推定値のグラフ

※2:椎体骨折および顔と手足の指等に発生した骨折を除く骨折(肋骨骨折、骨盤骨折、上腕骨骨折、前腕骨骨折、大腿骨骨折、脛骨骨折、腓骨骨折、鎖骨骨折)

骨密度増加効果

① 腰椎骨密度のベースラインからの変化率 [ 副次評価項目 ]

投与6ヵ月目、2年目、3年目における腰椎(L2-L4)骨密度のベースラインからの変化率の平均値はボンビバ静注群でそれぞれ5.1%、8.0%、9.0%、リセドロネート群でそれぞれ3.9%、6.5%、7.6%でした。

腰椎(L2-L4)骨密度のベースラインからの変化率 腰椎(L2-L4)骨密度のベースラインからの変化率

腰椎(L2-L4)骨密度のベースラインからの変化率のグラフ
PPS
平均値±95%信頼区間
LOCF(Last Observation Carried Forward):欠測値に関してその直前値で補完する方法
患者数 ベースライン 6ヵ月 12ヵ月 24ヵ月 36ヵ月
ボンビバ静注群 375 372 372 372 372
リセドロネート群 368 363 364 364 364

② 大腿骨近位部骨密度のベースラインからの変化率 [ 副次評価項目 ]

投与3年目における大腿骨近位部骨密度のベースラインからの変化率の平均値はボンビバ静注群で3.1%、リセドロネート群で2.0%でした。

大腿骨近位部骨密度のベースラインからの変化率 大腿骨近位部骨密度のベースラインからの変化率

大腿骨近位部骨密度のベースラインからの変化率のグラフ
PPS
平均値±95%信頼区間
LOCF(Last Observation Carried Forward):欠測値に関してその直前値で補完する方法
患者数 ベースライン 6ヵ月 12ヵ月 24ヵ月 36ヵ月
ボンビバ静注群 357 353 353 353 353
リセドロネート群 355 350 351 351 351

骨吸収マーカーへの影響

①骨吸収マーカーのベースラインからの変化率 [ 副次評価項目 ]

投与3カ月目、6カ月目、3年目における尿中補正CTXのベースラインからの変化率の平均値は、ボンビバ静注群でそれぞれ-60.0%、-66.9%、-66.4%でした。

尿中CTXのベースラインからの変化率 尿中補正CTXのベースラインからの変化率

尿中CTXのベースラインからの変化率のグラフ
PPS
平均値±95%信頼区間
LOCF(Last Observation Carried Forward):欠測値に関してその直前値で補完する方法
患者数 ベースライン 3ヵ月 6ヵ月 12ヵ月 24ヵ月 36ヵ月
ボンビバ静注群 381 375 378 378 378 378
リセドロネート群 375 370 373 374 374 374

安全性

副作用の発現率は、ボンビバ静注群25.1%(103/411例、152件)、リセドロネート群20.4%(83/406例、122件)であり、いずれかの群で発現率が5%以上の副作用は、胃腸障害(ボンビバ静注群8.8%、リセドロネート群10.1%)、筋骨格系および結合組織障害(各々6.1%、3.7%)、全身障害および投与局所様態(各々7.5%、1.7%)であった。なお、重篤な副作用の発現率は、ボンビバ静注群0.5%(2/411例、2件)、リセドロネート群2.7%(11/406例、13件)であり、その内訳は、ボンビバ静注群でインフルエンザ様疾患および骨壊死が各1例、リセドロネート群で悪寒、悪心、口渇の3件が1例ならびに胃炎、胃潰瘍、出血性十二指腸炎、大腸炎、扁平上皮癌、若年性関節炎、自己免疫性肝炎、白内障、間質性肺疾患、手根管症候群が各1例であった。また、投与中止に至った副作用の発現率は、ボンビバ静注群1.7%(7/411例、8件)、リセドロネート群2.0%(8/406例、11件)であり、その主な内訳は、ボンビバ静注群で口内炎および咽喉頭疼痛が1例2件、リセドロネート群で関節痛、筋骨格痛および四肢痛が1例3件、胃腸炎および若年性関節炎が1例2件等であった。

試験概要

試験
国内第Ⅱ/Ⅲ相試験:多施設共同無作為化二重盲検並行群間比較試験(非劣性試験)
目的
リセドロン酸ナトリウム水和物(リセドロネート)連日経口投与を対照として、ボンビバ静脈内投与の有効性を検証し、安全性を確認する。
対象
原発性骨粗鬆症患者[登録例:843例、PPS対象例(有効性解析対象例):758例(ボンビバ静注群382例、リセドロネート群376例)]〔60歳以上で、脆弱性骨折の既往を有し、腰椎(L2-L4)・ 大腿骨近位部・ 大腿骨頚部いずれかの骨密度がYAMの80%未満で、X線判定により第4胸椎(T4)~第4腰椎(L4)に1~5個の骨折を有する患者〕
方法
対象患者を、ボンビバ1mgを月1回静注投与する群(ボンビバ静注群)またはリセドロネート2.5mgを連日経口投与する群(リセドロネート群)に無作為に割り付け、ダブルダミー法により3年間投与を行った。
主要評価項目
非外傷性椎体骨折(既存骨折の増悪を含む)の発生頻度※1
副次評価項目
●骨粗鬆症性非椎体骨折※2の発生頻度※1
●腰椎(L2-L4)および大腿骨(近位部・頚部)骨密度のベースラインからの変化率※1
●骨代謝マーカーのベースラインからの変化率※3
解析計画
【主要評価項目】
非外傷性椎体骨折(既存骨折の増悪を含む)の発生頻度は、スクリーニング期における既存骨折の数(1、あるいは2以上)と年齢(75歳未満、以上)を層とした層別Cox回帰により、リセドロネート群に対する ボンビバ静注群の骨折発生のハザード比と、その両側90%信頼区間を推定する。また、骨折発生頻度の経時推移を生命表法により推定し、時期別に発生頻度と両側95%信頼区間を算出する。
【副次評価項目】
骨粗鬆症性非椎体骨折は初回骨折確率について、Kaplan-Meier法により推定する。骨密度・骨代謝マーカーは時期別に統計量を算出し、ベースラインからの変化率を集計する。
※1:投与開始日、6、12、24、36ヵ月時点で評価を行った。
※2:椎体骨折および顔と手足の指等に発生した骨折を除く骨折(肋骨骨折、骨盤骨折、上腕骨骨折、前腕骨骨折、大腿骨骨折、脛骨骨折、腓骨骨折、鎖骨骨折)
※3:投与開始日、3、6、12、24、36ヵ月時点で評価を行った。

承認時評価資料[無作為化二重盲検群間比較試験(第Ⅱ/Ⅲ相試験)]

Nakamura T, et al, Calcif Tissue Int 2013; 93: 137-146.より改変

本研究は、中外製薬株式会社と大正製薬株式会社の支援によって行われた。

「禁忌を含む使用上の注意」等については「製品資料」をご参照ください。

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